Do skoro nedavno smo imali tri glavne metode za liječenje raka. Imali smo operaciju najmanje 3.000 godina. Dodali smo radijacionu terapiju 1896. godine. Zatim 1946. istraživanje hemijskog ratovanja dovelo je do upotrebe derivata senfnog gasa za ubijanje ćelija karcinoma. Ovi otrovi su bili osnova za hemoterapiju.
Ove metode “sječe, opekotina i trovanja” trenutno procjenjuje se da mogu da izliječe rak u oko polovine ljudi koji dobiju bolest. I to je izuzetno, istinsko medicinsko dostignuće. Ali to ostavlja drugu polovinu pacijenata sa rakom. Prošle godine, samo u Sjedinjenim Državama, bilo je skoro 600.000 ljudi koji su umrli od ove bolesti.
Borba nikada nije bila fer. Jednostavnim drogama se bavimo kreativnim, mutirajućim verzijama sopstvenih ćelija, pokušavajući da ubijemo loše, pošteđujući dobre, a time postajemo i bolesni u procesu. I to smo radili već duže vrijeme.
Ali sada smo dodali novi i veoma različit pristup – onaj koji ne djeluje direktno na rak, već deluje na imunološki sistem. I to je proboj.
IMUNSKI SISTEM evoluirao je više od 500 miliona godina u personalizovanu i visoko efikasnu prirodnu odbranu od bolesti. To je složena biologija sa naizgled jednostavnim zadatkom: pronaći i uništiti sve što ne bi trebalo da bude u našim tijelima.
Stotine miliona imunskih ćelija cirkuliše po cijelom tijelu, tragajući i uništavajući osvajače koji nas čine i ćelije tela koje su postale zaražene, mutirane ili su postale neispravne ćelije poput raka.
Što dovodi do pitanja: Zašto se imunološki sistem više ne bori protiv raka, kako se bori protiv čak i obične prehlade?
Više od 100 godina, medicinski istraživači su bili zbunjeni ovim pitanjem. Većina je zaključila da imuni sistem i rak jednostavno nemaju šta da kažu jedni drugima. Argument je bio da, pošto je rak normalna ćelija tijela nestala, previše je dio nas da ikada pokrenemo imunološki odgovor. Imunoterapija raka osuđena je kao čudna simpati čna ideja zasnovana na velikim nadama i lošoj nauci. Međutim, uprkos rastućem ispitu većoj naučnoj zajednici i smanjenju istraživačkih sredstava, nekoliko istraživača imunoterapije je nastavilo da vjeruje – i nastavilo je da traži, u deceniju nakon desetljeća, za nedostajuću komponentu slagalice imunosti raka, faktor koji je spriječio imunološki sistem od prepoznavanja i napada ćelija raka.
Ulozi nisu mogli biti veći. Ako bi se pronašao takav nedostajući dio, on će radikalno preoblikovati naše naučno razumijevanje i sebe i bolesti i eventualno revolucionisati medicinu na skali koja nije viđena od pronalaska vakcina. Možda će nam omogućiti konačno oslobađanje imunološkog sistema, omogućiti joj da prepozna i napada ram na način na koji rade i druge bolesti. Moglo bi čak i otvoriti novi put ka liječenju. Za desetine miliona kojima je dijagnostikovan rak svake godine, trka za pronalaženje nedostajućeg dijela slagalice protiv raka je bukvalno pitanje života i smrti.
Generacije istraživača su pokušale i propale. Niko nije mogao sigurno da kaže da je takav komad postojao. I sigurno niko ne bi pretpostavio da će ga otkriti , teksaški svirač harmonike koji ga čak i nije tražio.
Od 1965. do 1973. su bile najveće godine ako ste bili mladi i muzički u Austinu, kada je mali univerzitetski grad tek započeo svoju metamorfozu u tehnološki i čudesni kapital kaubojske države – Teksasa, dovoljno hipija on je kamenovan i dovoljno pametan da radi na novim preusmjerenim tehnološkim mlinovima Texas Instruments, Motorola i IBM. Jim Allison se uklopio pravo.
Allison je u početku mislio da će ići u medicinsku školu, ali je ubrzo shvatio da ga više zanima istraživanje i odlučio da zaradi doktorat iz biohemije
Enzimi su prirodne organske hemikalije koje stvaraju stvari. Enzime je Alison je studirao da bi razbio hemikaliju koja je izazvala tip leukemije kod miševa; injektira miš sa ovim specifičnim enzimom i enzim uništi gorivo za rak. Njegov cilj bio je saznati biohemiju o tome kako su ti enzimi obavljali svoj posao.
U eksperimentu, nakon što je enzim uzeo od tumora svo gorivo, tumor je postao nekrotičan i “nestao”. Allison je htio znati kamo je otišao. “Dakle, čitao sam sve ove imunološke stvari u knjigama”, kaže Allison. Njegova je znatiželja dovela ga do prvog pogleda na biologiju koju će eventualno ponovno definirati, i prvih slabih koraka prema generacijskom proboju u ratu protiv raka.
Allison je dobro poznavao bolest. Bio je samo klinac kad je izgubio mamu, držao je njenu ruku dok je otišla, ne znajući ni kakvu je bolest imala, samo znajući da je nestala. Iako je kasnije izgubio većinu svoje porodice na taj način, a iako to nikad ne bi rekao glasno, a ne bi čak ni sebi priznao, ubiti rak bio bi uvijek jedan od mogućih, praktičnih ishoda inače čistog naučnog istraživanja. Allison će slijediti njegovu znatiželju poput sjeverne zvijezde, lutanja desetljećima, ali cijelo vrijeme je išao kući.
Naravno, mrtvi tumori u mišijim kavezima nisu samo nestali magijom – to je bio biologija. Ljudsko tijelo baca stare, mrtve stanice (masa koja je otprilike jednaka našoj tjelesnoj težini svake godine) na način na koji stabla odbacuju lišće, i to iz istog razloga. Proces (koji se naziva “apoptoza”, od grčke riječi da “odlazi”) omogućuje svježe kćerke stanice da zauzimaju svoje mjesto. Proljećno čišćenje provode gladne stanice u našoj krvi zbog 500 milijuna godina osobne obrambene snage koje Allisonovi udžbenici nazivaju urođeni imunološki sistem.
Imunološki sistem još je uvijek misterija, ali kada je Allison započeo s njegovim studijama ova vrsta ekossitema je bila poput dubokih oceana u ljudskom tijelu. “Novi” aspekti imunološkog sistema, kao što su T-stanice ubojica ubojice, nisu bile ni na radaru (Allisonova profesorica smatra je da su “previše čudni” evolucijski da stvarno postoje). Ali neki od starijih aspekata obrane u našem krvotoku bili su razrađeni, pogotovo oni urođenog imunološkog sustava, koji u morskim spužvama djeluje isto kao i kod ljudi.
Drevni igrači urođenog imunološkog sistema su karizmatični i obmanjujuće izravni. Također su dovoljno veliki da ih se može vidjeti kako jedu pod mikroskopom. To uključuje stanice slične amebi, sposobne pri cijeđenju između stanica tijela i patroliranje našeg perimetra (iznutra i izvana, imamo površinu veću od dvostrukog teniskog terena), tražeći ono što ne bi trebalo biti tamo i ubijajući ga.
Neki od urođenih imunoloških stanica su mali, blobby pametni patroleri zvani dendriti. Drugi su slični, ali veći blobby likovi koji se nazivaju makrofagi (doslovno, “velike izjelice”). Većina onoga što jedu jesu umirujuće stanice tijela – normalne stanice koje su pogodile svoj datum isteka i pristojno samouništen, kroz apoptozu. Oni također jedu loše momke.
Makrofagi imaju urođenu sposobnost prepoznavanja jednostavnih napadača. Većina su uobičajeni osumnjičeni za bolesti – bakterije, gljivice, paraziti i virusi koji su se razvili pored nas već tisućljećima. Te strane, ili “ne-ja”, stanice su prepoznatljive kao strane, jer izgledaju drugačije – to jest, otisak prsta hemijskih struktura proteina na njihovim površinama je drugačiji. Makrofagi traže sve što prepoznaju kao strano, a zatim ga zgrabe i zakolju.
Od čitanja u knjižnici, Allison je znao da su istraživači našli ove blobby amoebe slične stanice da budu više nego samo jaružari; oni su također frontline novinari koji donose ažuriranja od stalne borbe protiv bolesti. Kad su pronašli nešto zanimljivo i strano, vratili su se dijelove onih čudnih, ne-self-proteina (ili “antigena”) natrag u limfne čvorove, kako bi ih pokazali poput željenih plakata. Dobri momci, negativci, novinari i vojnici, makrofagi, dendriti, T i B stanice, pa čak i oboljelih stanica, svi idu u Rickove.) Informacija je potaknula druge stanice adaptivnog imunološkog sistema na uspon u masivnu vojsku klona u specifičnom odgovoru.
Allison je znao da je zapravo riječ o cjepivama – predstavljanjem tijela mrtvim uzorcima bolesti koja bi se mogla susresti kasnije. Ovaj uvod aktivira imunološki sistem za izgradnju sila protiv bilo čega što izgleda kao taj uzorak. Zatim kasnije, ako se pojavi živčana bolest, imuna vojska će ga čekati.
A sada, Allison se pitao je li se i nešto takvo događalo u njegovim kavezima.
Ubio je tumor. Mišji makrofagi su gubirali mutirane stanice i očistili ih. U tom procesu sigurno su nosili one prepoznatljive mutantne proteine i pokazale ih stanicama ubojica adaptivnog imunološkog sistema. I nije li to kako cjepivo radi?
Dakle, pitao se Allison, znači li to da je njegov eksperiment, na kružnim putem, cijepao svoje miševe protiv ove specifičnih oblika raka krvi? Jesu li im sada “imuni” na ovaj rak?
“Samo za pakao, postavljam još jedan eksperiment, a odlučio sam da otkad imam tih miševa koji su bili izliječeni, koji su samo sjedili, jeli, ponovo ću ih injektirati s tumorom, ali ne postupati s njima enzim ovaj put, i vidjeti što se dogodilo “, sjeća se Allison. Nije tražio dopuštenje, nije napisao protokol, ništa. Jednostavno je pucao ponovo. A ono što se dogodilo bilo je … ništa.
“Nisu dobili tumore”, kaže Allison. “Vratio sam se i ubrizgavao ih 10 puta više, i još uvijek nisu dobivali tumore. Ubrizgam ih još pet puta više, i još uvijek nisu dobili tumore! Ovdje se nešto dogodilo “, kaže Allison. “Nešto zapanjujuće!”
Kao povremeni jednokratni, eksperiment zapravo nije pokazao ništa. (“Ljudi su govorili o tome kako to rade ljudima, znate, samo uzimajući svoj tumor i nekako ga ubrizgati i ubrizgavati, ali to zapravo ne funkcionira tako lako.”) Ali Allison je pružio prvi uvid u otajstvo i potencijal imunološkog sustava i njegovu nedavno otkrivenu komponentu, T stanicu. Njegov je profesor bio samo pola u kirvu – postoje, ali zapravo su bili čudni. Dobro čudno, pomislio je Allison. Bili su ubojice, neki od njih, ali bilo je i drugih tipova koji su “pomogli” složenim imunološkim odgovorima, što je omogućilo nekako da budu spremni prepoznati i ubiti bolesti koje ljudsko tijelo nikad prije nije imalo. I doista, nije bilo govora koliko još nismo znali.
Jednostavno rečeno, ovo je bilo najzanimljivije na što je Jim Allison ikada naišao. Zato je odlučio ponovo proučiti to.
“Bilo je fantastično vrijeme u nauci jer je imunologija upravo bila ovo slabo shvaćeno polje”, kaže on. “Mislim, svi su znali da imamo imunološki sustav, jer postoje cjepiva. Ali nitko nije znao mnogo o detaljima ičega. ”
Bez obzira na izgled, ako je možete pronaći, u teoriji ga možete manipulirati. Kontrolirajte T-stanični receptor i možete kontrolirati ciljani stroj za ubijanje imunološkog sustava. Rezultat bi mogao imati masovne implikacije za čovječanstvo i masivno ime – a možda čak i Nobelovu nagradu – za onoga tko ga pronađe.
Allison nije vjerovao da su T stanice samo stanice ubojice B stanica, neka vrsta ubojice-B. Vjerovao je da ako T stanice postoje (jesu) i bile su različite od B stanica (bile su), onda su te razlike bile poenta. T stanica nije bila samo istovjetna – bilo je to jedinstven tip stanica koji je učinio jedinstveni posao i postigao ga na jedinstven način, kroz jedinstvenu biologiju.
Poslije mnogo istraživanja Alison je sve više napredovao.
U početku, Allison je čitao svaki naučni rad koji je mogao pronaći o T-ćelijskim receptorima. “Mislio sam,” Ja sam idiot. Ne mogu to razumjeti “, kaže on. “Onda sam pomislio:” Ne, oni su idioti. Oni ne razumiju o čemu pričaju! “UNIVERZITET U TEKSASU MD ANDERSON CANCER CENTAR / SUDIJA JIMA ALLISONA
Džim Alison je majstor podvučene veličine u Teksasu. Iza njegove jednostavne izjave o novom nalazu svoje laboratorije nalazi se otkriće koje je duboko poboljšalo naučno razumijevanje o tome kako funkcioniše imunitet – a ponekad i ne – i kako možemo promjeniti ta pravila da pobijedimo rak.
ALLISON’S LAB NOW je imao prilično potpunu sliku o koracima potrebnim za aktivaciju T-ćelija protiv bolesti.
Prvo, T ćelija je morala prepoznati bolesnu ćeliju svojim jedinstvenim otiscima prstiju; Drugim riječima, potrebno je prikazati antigen koji se uporedio sa T-ćelijskim receptorom. Obično je to bio dendrit ili makrofag koji je to učinio. Vezivanje za taj antigen je bilo kao okretanje ključa u paljenju automobila.
Ostala dva signala (CD28 i CTLA-4) bila su kao pedala za gas i kočnica na automobilu. CTLA-4 je bila kočnica – i bila je jača od njih. Možete pritisnuti i oba (au eksperimentima, Krummel je otkrio da je to surovi način kontrole brzine aktivacije), ali ako ste obojicu obogatili, kočnica je nadjačala pedalu gasa i T ćelija ne bi išla, bez obzira na sve drugo.
Ili, tačnije, dovoljna stimulacija CTLA-4 i imunološki odgovor je zastario, bez obzira koliko T ćelija je pokrenula antigen bolesnih ćelija.
Ako sve ovo zvuči komplikovano, to je zato što je, namjerno. Laboratorija Allison otkrila je kompleksni sigurnosni mehanizam, aspekt većeg okvira kontrola i ravnoteže koji sprečava imunološki sistem da pređe preko i napadne zdrave ćelije tijela. Svaka bezbjednost predstavlja neku vrstu osigurača koji se aktivira ako je programirana T-ćelija sa okidačem za ciljanje pogrešnog antigena, kao što su one pronađene u normalnim ćelijama tijela. To je bio način da se više puta pitate Da li ste sigurni u to? prije nego što su seo T ćelije pretvorile u mašine za ubijanje.
Pravilno pokretanje imunološkog odgovora protiv patogena je ono što vas drži zdravima. Međutim, pedal-to-metal imunološki odgovor protiv zdravih stanica je autoimuna bolest.
Dvostruka signalizacija mehanizam T-stanica bi se pokazao samo jednim od mnogih otpuštanja i propuštanja povratnih povlastica ugrađenih u imunološki odgovor. Oni “kontrolne točke” na aktiviranju T-stanica nisu pogodili prije. Ali sada Allison’s Lab i, istovremeno, Labor Jeff Bluestone u Chicagu pronašao je jedan od tih kontrolnih tačaka.
Bluestone je bio usredotočen na načine postavljanja ovog novog otkrića u kontekstu transplantacija organa i dijabetesa, prebacivanje neželjenog imunološkog odgovora. Ali Allison je imao drugačiju ideju. Allison Lab je uvijek bio posvećen prvenstveno čistom imunološkom istraživanju. Ali sada Jim Allison ima na umu i još intelektualni put do emocionalnog odredišta. Kao što se to događa, taj je put na kraju doveo do Nobelove nagrade.
Allison je napisao eksperiment u kasno ljeto i dao ga njegovom novom postdoktorantu, Dana Leach, koji je, kaže on, “učinio je nešto tumorskih stvari.” “Rekao sam:” Želim da dajete neke miševe tumore, a zatim ih ubrizgajte s ovim CTLA-4-blokiranjem protutijelom. Dajte drugim miševima tumore, ali ne CTLA-4, i vidimo što se događa. “Kasnije se Leach vratio sa rezultatima: miševi koji su dobili CTLA-4 su izgubili rak, a koji nisu nastavio se razvijati kod njih.
Tako je Alison otkrio jedan od lijekova za rak što mu je donijelo Nobelovu nagradu za medicinu.
Izvor: Wired
